未经治疗的患者在感染一年内最具感染性，随着病期的延长，感染性越来越小，病期超过4年的患者，通过性接触无感染性。亦可通过干燥的皮肤和完整的粘膜而侵入。少数可通过接吻、哺乳等密切接触而传染，但必须在接触部位附有梅毒螺旋体。梅毒螺旋体厌氧，体外难以生存，对干燥非常敏感，因此通过各种器物间接感染，可能性极低。输血时供血者可以感染梅毒患者。先天性梅毒是患梅毒的孕妇通过胎盘血行传染给胎儿。
梅毒螺旋体从完整的粘膜和受伤的皮肤进入人体后，几个小时就侵入了附近的淋巴结，2~3天血液循环蔓延到全身，因此在硬下痱子出现之前就发生了全身感染和转移性病灶，潜伏期患者和早期梅毒患者的血液传染性。
梅毒侵入人体后，经过2~3周的潜伏期(称为第一潜伏期)，即发生皮肤损伤(典型损伤为硬下痱)是梅毒。发生皮肤损伤后，机身会产生抗体。由于免疫的作用，梅毒螺旋体迅速从病灶中消除，在感染的第24天后，免疫荧光检测没有发现梅毒螺旋体的存在。螺旋体大部分被杀害，硬下痱自然消失，进入无症状潜伏期，这就是一期潜伏梅毒。潜伏梅毒过去主要用血清试验检测，现在应用基因诊断可以迅速正确检测。
未被杀死的螺旋体仍在机体内繁殖，约6~8周，大量螺旋体进入血液循环，向全身传播。引起二期早期梅毒，皮肤粘膜、骨骼、眼睛等器官和神经系统受损。二期梅毒的螺旋体可以在很多组织中看到，例如皮疹内、淋巴结、眼球房水和脑脊液，随着机体免疫应对反应的建立，产生了大量抗体，螺旋体大部分被杀害，二期早期梅毒也自然消失，进入潜伏状态，这时被称为二期潜伏梅毒。
此时临床无症状，但残留的螺旋体有机会再次繁殖，机体抵抗力下降时，螺旋体再次进入血液循环，发生二期复发梅毒。抗生素出现前，可经历一次或多次全身或局部皮肤粘膜复发，90%复发是发病后的第一年。今后，随着身体免疫的增长，病情活动与潜伏交替。机体免疫力增强时，螺旋体变成粒状或球状。免疫力下降时，螺旋体侵犯体内部分复发，2年后约30%-40%患者进入末期梅毒。
在晚期梅毒中，出现典型的树胶样肿，如无任何症状，胸部，心血管透视检查和脑脊液检查阴性，而仅有梅毒血清试验阳性，此时PCR检测也呈阳性，则称为晚期潜伏梅毒。晚期梅毒常侵害皮肤粘膜、骨骼、心血管、神经系统。有些患者梅毒血清滴度下降，最后阴转，PCR检测阴性，自然痊愈。
以上是未经任何治疗的典型变化，但由于免疫差异和治疗的影响，临床表现差异很大，有的患者终身潜伏，有的只有一期表现没有二期症状，有的只有三期梅毒症状。
梅毒的另一个突出特征是没有发热反应。一期梅毒不发热，二期梅毒可能有轻度发热。梅毒螺旋体对稍高于正常人的体温非常敏感，正是由于这一原因，梅毒螺旋体不存在有致热物质。这也是梅毒螺旋体生存所必需的。
二期梅毒损害广泛的人，一般不发生末期活动性梅毒的只有二期梅毒症状轻的人和慢性病炉的人发生了三期梅毒。
